Em 1934, João Santos casa-se com Maria Regueira dos Santos e, em sociedade com o português Adriano Ferreira, dá o seu primeiro grande passo como empresário: compra a Usina Sant'Ana de Aguiar, em Goiana, da qual detinha 35% das ações. Um ano mais tarde, João Santos e Adriano vendem esta usina.
Em 1937, João Santos insiste na condição de usineiro. Tendo ainda Adriano Ferreira como sócio, compra a Usina Santa Teresa, com 50% de participação no negócio. Os dois administram a empresa até 1939, quando o português deixa o Brasil e vende suas ações ao companheiro. Sozinho à frente da usina, João Santos parte para a construção do seu grupo.
Em 1951, cria a Fábrica de Cimento Nassau, fundando para este fim a Itapessoca Agro Industrial SA, na época a maior unidade do ramo instalada no Nordeste. Para consolidar sua empresa, além de visão empresarial e disposição para o trabalho, João Santos contou com apoio de pessoas influentes, entre as quais o general Cordeiro de Farias que governou Pernambuco entre 1955/58.
Do cimento, passou a diversificar seus negócios e chegou à década de 90 comandando um dos mais importantes conglomerados industriais do País, o Grupo Industrial João Santos, que gera 10 mil empregos diretos, formado por empresas nos ramos da agropecuária, comunicação (rádio, jornal e televisão) e táxi aéreo, espalhadas em vários Estados brasileiros.
